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科研人員破解甲酰肽受體模式化識別甲酰肽保守機(jī)制
發(fā)布日期： 2022-03-11 11:52:31 來源： 中國科學(xué)報

近日，中科院上海藥物研究所研究員徐華強(qiáng)團(tuán)隊(duì)與合作者破解了甲酰肽受體模式化識別甲酰肽的保守機(jī)制。相關(guān)研究成果發(fā)表于《自然—通訊》。

甲酰肽受體 (FPRs)家族包括FPR1、FPR2(也稱FPRL1)和FPR3，作為一類模式識別相關(guān)G蛋白偶聯(lián)受體 (GPCR)，F(xiàn)PRs能夠特異性識別來源于入侵病原體或宿主受損線粒體中的甲酰肽，在人體固有免疫中扮演重要角色。

大量研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)PR1和FPR2，尤其是FPR2，表現(xiàn)出明顯的配體雜亂性，除了能夠模式化識別廣泛來源的甲酰化多肽配體外，還可以識別一系列結(jié)構(gòu)和功能不一樣的非甲?；鞍谆蛑|(zhì)配體。開發(fā)偏向性激活FPR2消炎信號通路的激動劑藥物是目前靶向哮喘、阿爾茲海默癥以及心腦血管疾病等藥物研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)和前沿。

前期，徐華強(qiáng)團(tuán)隊(duì)通過冷凍電鏡技術(shù)解析并報道了首個甲酰肽受體FPR2結(jié)合多肽配體WKYMVm的近原子分辨率結(jié)構(gòu)，結(jié)合多種實(shí)驗(yàn)方法揭示了FPR2的配體正性結(jié)合口袋特性以及配體識別多樣性的可能結(jié)構(gòu)因素，闡釋了FPRs受體家族識別甲酰肽的潛在的保守識別模式。

為進(jìn)一步確證FPRs識別甲酰肽的保守機(jī)制以及配體結(jié)合多樣性分子機(jī)制，徐華強(qiáng)團(tuán)隊(duì)與合作者解析了甲酰肽fMLFII激活下FPR1-Gi和FPR2-Gi信號復(fù)合物，以及抗炎多肽CGEN-855A和化合物Compound 43結(jié)合FPR2-Gi復(fù)合物的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)，并結(jié)合細(xì)胞水平功能分析揭示了甲酰肽識別并激活FPRs的保守模式，闡述了FPR1和FPR2結(jié)合不同長度甲酰肽的選擇性決定因素等。

該研究為深入了解甲酰肽受體家族的配體識別和激活機(jī)理以及靶向FPRs理性藥物設(shè)計提供了重要的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)和理論依據(jù)。(作者：田瑞穎)

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