病毒復(fù)制周期對病毒在體內(nèi)傳播并導(dǎo)致疾病至關(guān)重要。專注于甲型肝炎病毒(HAV)的這一周期，美國北卡羅萊納大學(xué)醫(yī)學(xué)院研究人員發(fā)現(xiàn)，病毒復(fù)制需要人類蛋白ZCCHC14和TENT4poly(A)聚合酶之間的特定相互作用。他們還發(fā)現(xiàn)，口服化合物RG7834能在一個(gè)關(guān)鍵步驟停止復(fù)制，使病毒無法感染肝細(xì)胞。這項(xiàng)研究發(fā)表在《美國國家科學(xué)院院刊》上，首次在甲型肝炎的動物模型中展示了針對HAV的有效藥物療法。

論文資深作者、北卡羅萊納大學(xué)醫(yī)學(xué)系和該大學(xué)微生物與免疫學(xué)系教授、北卡羅萊納大學(xué)全球健康和傳染病研究所成員斯坦利·M·萊蒙說：“我們的研究表明，以這種蛋白質(zhì)復(fù)合體為靶點(diǎn)，通過口服小分子治療性藥物，可以阻止甲型肝炎小鼠模型中的病毒復(fù)制和肝臟炎癥，為抗病毒治療提供了理論證據(jù)，并提供了在疾病發(fā)展環(huán)境下阻止甲型肝炎傳播的手段。”

根據(jù)美國疾病控制與預(yù)防中心(CDC)的數(shù)據(jù)，自2016年以來，美國的甲型肝炎病例超過4.4萬，2.7萬人住院治療，400人死亡。在全球范圍內(nèi)，每年有數(shù)千萬甲型肝炎病毒感染者，癥狀包括發(fā)燒、腹痛、黃疸、惡心、食欲不振和味覺喪失。

2013年，萊蒙和同事發(fā)現(xiàn)，當(dāng)甲型肝炎病毒離開肝細(xì)胞時(shí)，會劫持部分細(xì)胞膜，使自己免受抗體的影響。幾年前，他們發(fā)現(xiàn)了ZCCHC14，這是一種與鋅相互作用并與RNA結(jié)合的特定蛋白質(zhì)。

現(xiàn)在，研究人員發(fā)現(xiàn)，ZCCHC14特異性地與甲型肝炎病毒RNA的特定部分結(jié)合，該分子包含病毒的遺傳信息。由于這種結(jié)合，病毒能夠從人類細(xì)胞中“劫持”TENT4。

在正常的人類生物學(xué)中，TENT4是細(xì)胞生長過程中RNA修飾過程的一部分。從本質(zhì)上說，甲型肝炎病毒“劫持”了TENT4，并利用它來復(fù)制自己的基因組。研究表明，阻止TENT4被“劫持”可以阻止病毒復(fù)制，限制疾病發(fā)展。

實(shí)驗(yàn)室隨后測試了化合物RG7834，此前已有證據(jù)表明，RG7834通過靶向TENT4來有效阻斷乙肝病毒。在此次發(fā)表的論文中，研究人員詳細(xì)介紹了口服RG7834對肝臟和糞便中甲型肝炎病毒的確切影響，以及在小鼠模型中該病毒導(dǎo)致肝臟損傷的能力如何大幅減弱。實(shí)驗(yàn)表明，在本研究中使用的劑量和研究的急性時(shí)間框架內(nèi)，該化合物是安全的。

研究人員表示，要開發(fā)出人類使用的口服藥還有很長的路要走，但這一成果為治療甲型肝炎指明了一條有效的途徑。

(記者張佳欣)