時隔不足半月，渾身是寶的“二師兄”又在人體異種器官移植上“立功”。

近日，一項經(jīng)同行評審的描述豬-人器官移植的研究成果在專業(yè)醫(yī)學期刊上發(fā)表，介紹了美國阿拉巴馬大學伯明翰分校研究人員成功將兩顆轉基因豬腎移植到腦死亡的人體內(nèi)，術后23分鐘，受體開始分泌尿液，標志手術成功。

此前，當?shù)貢r間1月7日，美國馬里蘭大學醫(yī)學院外科醫(yī)生團隊成功將一顆基因修飾豬的心臟移植到一名57歲男性心衰患者David Bennett的體內(nèi)。這是全球首例轉基因豬心移植到人體的手術。

豬器官移植人體進程提速，是否意味著人體異種器官移植技術難點完全攻破，還有哪些疑點待解?這類器官移植能否緩解“移植器官荒”困境，推廣開來還要邁過哪些“檻”?

基因編輯為豬器官移植“熱身”

連續(xù)兩次轟動醫(yī)學界的異種器官移植手術，供體來源都是豬，并非偶然。

豬的器官組織結構、生理功能和大小與人體器官相近，被視為異種器官移植供體的不二之選。

中華醫(yī)學會器官移植學分會異種移植學組副組長、四川省醫(yī)學科學院·四川省人民醫(yī)院器官移植研究所副所長潘登科介紹，移植動物心臟給人類不是第一次。

20世紀80年代，美國一名不幸罹患先天性心臟病的嬰兒在移植了一顆狒狒的心臟后，因急性免疫排斥，生命僅維持不到一個月。

而本次心衰患者接受的豬心臟經(jīng)過基因改造，移植后沒有出現(xiàn)超急性的免疫排斥，患者術后精神良好，靜待接下去的時間里能不能繼續(xù)存活。

同樣，上述腦死亡患者移植的豬腎臟，手術前也進行了基因編輯，敲除一些容易引起免疫反應的基因，增加了一些有益的基因。

“近30多年，隨著基因編輯等技術興起，異種移植臨床前研究取得巨大進展，通過基因改造技術基本克服了異種器官移植面臨的超急性排斥、凝血紊亂等問題。”潘登科說。

20世紀90年代開始，豬被公認為最佳的異種器官移植供體來源。

潘登科介紹，2002年GTKO豬的出現(xiàn)更進一步促進異種移植供體豬的研究。2019年10月，哈佛醫(yī)學院麻省總醫(yī)院團隊成功將基因工程改造的豬皮膚用于人類燒傷傷口的覆蓋。這是第一例由美國FDA批準的非人類器官移植臨床試驗，也是首次成功將基因編輯的動物組織直接移植到人類傷口的嘗試。

目前，豬器官移植受體最長存活時間為原位腎臟557天，原位心臟195天，異位心臟945天。在進行上述基因編輯豬心臟移植手術之前，科學家已經(jīng)完成基因編輯器官移植到猴子身上的安全性和有效性的關鍵測試。

去年10月至12月，紐約大學朗格尼健康中心先后兩次將基因編輯腎臟移植給腦死亡病例的試驗取得成功，未出現(xiàn)超急性排斥反應，54小時內(nèi)腎臟功能正常，移植腎臟同樣源自基因編輯豬。

異種器官移植必須攻克“三大難”

潘登科認為，無論供體來源于豬、狒狒或是其他，進行異種器官移植必須攻克三大難題，即免疫排斥反應、凝血功能障礙和生物安全問題。

其中，免疫排斥反應包括超急性、急性和細胞性免疫排斥反應，是異種移植面臨的最主要難題。針對超急性免疫排斥，基因修飾技術讓人類首次成功培育出敲除了免疫相關基因的克隆豬，加上免疫抑制劑的發(fā)展，極大地促進異種器官移植的成功應用。

“生物安全問題主要指跨物種間交叉感染的風險。如疾病傳播、內(nèi)源性逆轉錄病毒感染等，這也是異種器官移植必須解決的難題。”潘登科介紹，豬攜帶有可能導致人類感染的病原體，包括彎曲桿菌、傷寒沙門氏菌、鼠疫桿菌等細菌，也包括圓環(huán)病毒、豬巨細胞病毒、豬逆轉錄病毒等病毒。

針對移植器官的生物安全性問題，目前可利用屏障環(huán)境，結合剖宮產(chǎn)手術對供體豬進行凈化。此外，還可以利用基因編輯技術去除豬內(nèi)源性病毒。

2017 年，美國哈佛大學楊璐菡教授和她的團隊通過內(nèi)源性基因編輯方法，利用基因剪刀技術完成了豬內(nèi)源性逆轉錄病毒相關酶基因的敲除，并成功克隆出無內(nèi)源性病毒的“豬2.0”。

“盡管異種器官移植研究取得了很大進展，但移植器官的功能兼容性問題卻成了尚待解決的技術挑戰(zhàn)，被移植的豬器官能否完全發(fā)揮原有人體器官維持荷爾蒙分泌、代謝平衡等功能仍有待檢驗。”楊璐菡表示，解決供體豬的異種病毒傳播風險和免疫兼容性只是“萬里長征第一步”，目前還需要不停地摸索和改進異種移植器官在功能上的兼容性。

在華中科技大學同濟醫(yī)學院器官移植研究所所長陳知水教授看來，動物體內(nèi)攜帶很多已知或未知的病毒、細菌，有可能通過器官移植轉移到人體，一旦這些病毒微生物可以在人際傳播，就有引發(fā)傳染病流行的風險?？茖W家盡管可以利用基因編輯技術“剪”掉其中一種病毒，未知風險還有很多。

倫理、監(jiān)管過“檻”需謹慎

“如果以豬器官為異種移植來源，首先在風險-受益比上需慎重考慮。”華中科技大學生命倫理學研究中心執(zhí)行主任雷瑞鵬教授說。

據(jù)不完全統(tǒng)計，每年全球約200萬人需要器官移植，而器官捐獻數(shù)量遠低于需求。即使技術難題得以破解，異種器官移植仍面臨倫理、監(jiān)管等諸多挑戰(zhàn)。

雷瑞鵬說，科學家試圖幫助病人利用豬器官解決其器官衰竭問題，但移植豬器官后可能感染豬的逆轉錄病毒而對公共衛(wèi)生產(chǎn)生威脅，二者之間的沖突如何處理?是否應給參加研究的受試者的自由加上諸種限制?如剝奪受試者隨時退出研究的自由、規(guī)定受試者必須接受終身公共衛(wèi)生監(jiān)測、不能進行無保護的性活動、不允許捐獻血液或其他組織等。

同時，還涉及動物倫理學問題，即利用動物為人類提供器官是否在倫理上可以得到辯護?尤其對因人類自身采取不健康生活行為方式而導致器官衰竭，卻需要非人動物犧牲生命作為人類的器官供源，這種做法是否以及怎樣才能得到倫理辯護?

因此，雷瑞鵬認為，這些手術成功雖可給器官衰竭病人帶來一些福音，但到真正能使用非人動物器官作為移植物挽救器官衰竭病人的生命，還有很長一段路要走。

目前，異種移植存在比較嚴重的安全性、有效性問題，這些問題不僅涉及個人安危，且涉及更大人群甚至全球公共衛(wèi)生問題。

雷瑞鵬介紹，美國FDA是以“同情使用”批準馬里蘭大學醫(yī)院的異種心臟移植，并非臨床試驗。當前階段異種移植主要集中于基礎研究和臨床前研究，尤其是動物研究。必須在積累充分的安全性和有效性的科學證據(jù)前提下，方可循序漸進開展臨床試驗，進行臨床應用。

為此，不同國家和國際組織都對異種移植臨床試驗施加許多限制條件，對如何監(jiān)管異種移植應用于臨床試驗和臨床應用提出了不少建議，焦點均在于安全性和有效性。2008年，世界衛(wèi)生組織在我國長沙專門討論異種移植的國際會議上起草并發(fā)表了《長沙公報》，提出異種移植十項原則。(科技日報記者 吳純新 羅朝淑 通訊員 王瀟瀟)